相对于病毒来讲
2019-10-29 13:58
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陈贤楠.病毒相关性急重症的现状和展望.小儿急救医学 2005,12(5):7-10

上述情况表明,ev感染不仅可以引发常见的手足口病、急性出血性结膜炎等一般疾患,同时还可以导致儿童病毒性心肌炎、脑炎、脑膜炎等重症感染。但现有的监测资料也表明,我国大陆地区引起儿童重症感染的病原体似乎与欧美国家以ev 71型为主的情况有所不同。在我国echo和coxb病毒更为活跃。

2 病毒与细菌感染治疗决策的差异

3.1 病毒性sepsis 更新的sepsis(重症感染)定义中包括了病毒感染引起的全身炎症反应综合征(sirs)。但目前重症医学(尤其在成人重症医学)中,sepsis的概念仍多指细菌和真菌的重症感染,中文被翻译为脓毒症。儿科临床的特点是病毒感染发生率高。我国和发展中国家的门诊、普通病房和儿科icu内,病毒性和病毒相关性重症感染更为多见。因此,病毒感染综合征、高热持续状态、非复杂性sepsis(uncomplicated sepsis)等概念与脓毒症(即细菌性sepsis)关系值得深入探讨。

手足口病是由一组肠道病毒(ev)引起的,以发热、口腔疼痛和疱疹(手、足、口和皮肤)为主要临床特征的一种传染病。绝大多数手足口病患儿预后良好,属于自限性疾病。但也有少数病例可出现合并症,甚至死亡。该病全年均可发病,但多见于夏秋季,发病年龄以5岁以下儿童最多见。手足口病的主要传播途径是粪口途径,但亦可通过呼吸道传播。目前发现,引起手足口病的主要病原体包括柯萨奇病毒(cox)a组16、4、5、7、9、10型,coxb组的2、5、13型,致肠细胞病变人孤儿病毒(echo病毒)和ev 71型,尤以coxa16型及ev 71型最为常见。

这是中国小儿急救医学4月刊专题,有几个概念需要大家学习下,最近有些忙,发帖和文献学习内容少了许多,希望大家一起学习,有几个关于sepsis的概念和看法,希望有高手可以谈下看法,国内小儿急救搞得好的医院不少,这一次的手足口病也给大家有了一次好的学习经历,希望大家读完后发表看法。还有对于多巴胺的使用,现在 麻醉疼痛专业讨论版讨论的热火朝天,但我认为儿科有一定的特殊性,在08年的sepsis抢救中儿童仍然把多巴胺作为一线药物,好像是2c吧,希望有高手谈谈,我会慢慢编辑添加贴的内容。

何时军,陈贤楠.病毒相关性小儿危重病.中国小儿急救医学,2006,13(1):72-74

患儿早期多为抬头不稳,可有肌张力低下,抬头不稳于半月后消失;严重者可死亡或留有神经系统后遗症。有报道14例患儿,仅1例死亡,1例留有神经系统后遗症。患儿肝酶可显著升高。惊厥24h内肝酶可正常或轻微升高,第3天达高峰,2~3周恢复正常。血胆红素不升高,血氨正常。肝酶异常可能与炎症介质作用导致月干细胞线粒体病变有关。

临床上,前驱期症状为水样或蛋花汤样腹泻,粪常规正常,培养可无致病菌,也可从粪标本中检测到轮状病毒。患儿骤然高热40℃以上,多于24h内骤然降至38℃左右。惊厥或意识障碍是最显著的临床特点,发生于高热同时或数小时后,可伴有意识障碍,多于24h内神志转清。首发抽搐3d后,可再发惊厥,不伴有意识障碍。脑脊液细胞数正常,少数有蛋白升高,可能与脑血管通透性增高有关。头部ct可见脑水肿或基底神经节处低密度灶。

hses患儿临床表现多典型。(1)高热是早期的主要症状。患儿平均体温高达41.4℃,但入院时体温多已正常l26j,98%患儿病程中出现过高热。(2)抽搐和昏迷是最显著的临床症状。抽搐以发病时最频繁,2—4d后停止,7~10d内肌张力降低,之后呈肌强直。惊厥持续状态和昏迷时间大于24h者,预后不良。依据脑功能损害特点可分为2型:暴发型为发病后迅速进入昏迷,频繁抽搐,肌张力显著降低,伴有多脏器功能衰竭;后遗症型为入院后病情有所缓解,但3—4d后又反复抽搐。(3)休克约见于81%患儿,可有低血压,外周动脉搏动减弱或消失,中心静脉压降低,需要大量液体扩容,正压通气支持。据报道,17例患儿均经液体复苏,其中12例需机械通气。(4)出血见于消化道、肺和皮肤穿刺部位。60%患儿有临床出血征象,52%患儿可有血便。患儿可有dic。

2002年辽宁省鞍山市中心医院对2002年5至9月间收治的重症手足口病23例进行了病原学检测,结果有14例被确认为cox感染,但未进行分型鉴定。

以ev 71感染为例,临床可表现为传统的手足口病、疱疹性咽峡炎、呼吸道症候群,近年来报道临床表现还可为各种神经系统症候群(脑炎或脑干脑炎、小儿麻痹样瘫痪、周围神经炎、吉兰—巴雷综合征、小脑共济失调、横贯性脊髓炎、斜视阵挛和肌阵挛综合征、良性颅压增高等)、骨骼肌肉症候群(心肌炎、心包炎、胸膜肋间痛、肌炎、皮肌炎样综合征)及消化、血液等多个脏器系统受累(胃肠炎、胰腺炎、噬血细胞综合征)等。与此同时疾病发生的缓急可以从急性/亚急性、反复过程转变为持续性、慢性过程;疾病严重度可以是隐性感染、亚临床感染或急性暴发性感染[被称为“急性神经源性肺出血和(或)心肺衰竭”]。重症病例恶化可发生在疾病的不同阶段,急诊病例可以在病程1~3d突发心跳呼吸骤停,也可在恢复期突然恶化肺出血死亡。从时间流行病学资料分析,还呈现在流行年份或年代、地区、季节的差异性。所有这些复杂性给临床医师的识别带来困难。

3.2 病毒性sepsis的定位及其儿科疾病诊治中的临床意义

细菌感染休克多为感染性休克,按感染性休克处理即可;而病毒所致休克以心源性和神经源性休克较多,真正的感染性休克则很少,所以应区别对待,否则会加重病情。细菌感染引起的多器官功能障碍综合征通常是间接损害(如脏器的缺血缺氧等),而病毒的多器官功能障碍综合征损害因素更为复杂,处理起来难度更大,恢复时间更长,所致的后遗症问题也较多。如细菌感染后所致肾功能衰竭、肝功能障碍等随着休克的纠正而逐渐恢复;而病毒感染后的肾功能衰竭、肝功能衰竭、脑功能障碍、心功能障碍则处理较困难,通常都有严重的器质性损害。但无论是细菌还是病毒引起,发生多器官功能障碍综合征后的处理原则基本一致。

这表明虽然ev 71型是我国手足口病的主要病原之一,但引起的手足口病症状较轻,有别于国外ev 71型的感染。

天津市疾病预防控制中心通过对2000至2005年收集的302份afp患者粪标本检测发现,ev总数为43株,总检出率为14.24%,检出脊髓灰质炎病毒32株,检出率为10.60%,均为疫苗相关株,检出npevll株,检出率为3.64%。

儿科急诊室可遇见这样一类疾病:发热、皮疹1~3d后,突发心动过速(135~250次/min)、短暂性血压升高、呼吸急促、发绀;继而进行性低血压、意识障碍;气管插管见粉红色泡沫痰,即便应用呼吸机,多于12h内心跳骤停。急诊医生对这类疾病很陌生,患儿常在诊治过程中急剧恶化、死亡,常可导致严重医疗纠纷。这类患儿的病因、发病机制是什么?临床特点如何?应该怎样干预?

2 我国手足口病病原学研究进展

临床上,应积极评估循环状况,早期认识休克,积极液体复苏,改善脑和重要脏器灌注;调节酸碱平衡;必要时可以应用糖皮质激素抑制炎症反应。

hses常见的病原体为轮状病毒,其次为埃可病毒和柯萨奇病毒。此外,从痰液和咽部的分泌物中还可检测到鼻病毒、流感病毒。但血、脑脊液和尸检的器官组织培养均阴性。

hses需与肠道感染相关性脑病相鉴别,后者也见于肠炎患儿,表现为骤然高热、惊厥或意识障碍、肝酶显著升高,但无dic、休克,且预后良好,但与hses可能是同一疾病的不同发展阶段。

对细菌感染通常以提高抗感染能力为主,可适当地给予常规剂量的丙种球蛋白治疗,而不要大剂量使用。对炎症反应较重如感染性休克可用小剂量激素5—7d。由于重症病毒感染与免疫反应有关,所以大剂量丙种球蛋白、激素或免疫抑制剂常应用于临床,有些病例甚至要反复使用,如病毒感染相关的嗜血细胞综合征。但病毒感染时,使用激素应注意可能的病毒感染扩散。因此,激素的使用时机是需要探讨的问题。无论病毒感染还是细菌感染,尤其伴有脓毒症、多脏器损害者,都可以采用血液净化疗法进行治疗,如血浆置换、连续血液滤过等。有证据表明,这些疗法常常可以挽救患儿生命。

根据个人的理解,病毒性sepsis各阶段的关系见图1。病毒感染综合征指存在全身炎症反应(如细胞因子作为内源性致热原引起高热持续状态、部分炎性标志物阳性或感染—过敏性皮疹)的病毒感染。目前,呼吸道合胞病毒、轮状病毒、肠道病毒是儿科病毒综合征最常见病原体。明确感染与炎症概念的不同、了解某些病毒性sepsis可发生外周血白细胞和c反应蛋白升高等,对儿科门诊的抗生素应用的规范化、减少抗生素过度应用有很大的现实意义。另外,重症病毒感染所致休克状态、多器官功能障碍(mod)/多器官功能障碍综合征(mods)的治疗原则也与细菌、真菌所致的感染性休克不同。因此,各种类型的重症病毒感染在免疫调节治疗、血流动力学支持、凝血/纤溶平衡治疗等方面均有不同。目前对病毒性sirs时固有免疫应答的关注和了解刚刚开始,对病毒性sepsis炎症介质反应和凝血/纤溶异常了解更少,主要原因是icu sepsis患儿死亡的直接原因多为细菌和真菌脓毒症。临床对病毒病原学证据确定缺乏实用的方法,抗病毒药也不多。

3 sepsis的新概念与病毒性sepsis

头部ct可见脑水肿、梗死、出血、软化。脑水肿见于第2~3天,一周后可能已消退,或可见脑梗死和脑萎缩;也有发病时脑ct正常,第6天复查见广泛脑梗塞或广泛低密度,再复查ct,灰白交界多发出血灶形成。脑软化多见于第3—4周,也有第7天即有,随访头部ct检查有助于判断脑结构的破坏和神经损害程度。

2006年福建省疾病预防控制中心对该省龙岩市新罗区铁山镇一幼儿园手足口病暴发疫情开展了病原学监测,共采集8例患儿及35名密切接触者粪便标本进行病原检测,结果有3例患儿和10例密切接触者的标本分离到了coxal6型。

山东省疾病预防控制中心对1994年苍山县和1996年栖霞市发生的两起无菌性脑炎暴发病例和1996年7月至1997年3月济南市两所医院无菌性脑炎住院的部分病例粪便或脑脊液标本进行ev分离或(和)pcr检测,结果两起无菌性脑炎暴发病例的粪便标本病毒分离分别以coxb 3型和coxb 5型病毒为优势毒株;对住院的无菌性脑炎病例脑脊液标本进行检测,其中8例coxb病毒为阳性,并有3例分离到coxb 3型病毒。

脑干脑炎引起中枢性交感兴奋,如心动过速、外周血管收缩;肺水肿时出现肢端、口唇发绀等临床征象极易误诊为感染性休克,而给予扩容,使疾病迅速恶化,如发绀加重、心率加快、出现口鼻腔血性泡沫痰、双肺大量细湿哕音、正压通气者需要不断提高呼气末正压通气。文献也证实:24h内液体正平衡的患儿的病死率明显增高。

从以上结果可以看到,我国手足口病的病原体主要以ev 71型和coxal6型为主,并呈现交替流行的趋势,但实际上在每一次手足口病的流行中并非都是单一病原体所致。2003年10至11月,上海市杨浦区某幼儿园发生手足口病流行,采集了25例粪便标本分离病毒,用rd细胞分离出ev,经用标准血清鉴定为ev 71型13株,echo病毒13型1株,ev 71型分离率为52%,echo病毒分离率为4%。

这一点在2004年中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所腹泻室的一项研究中也有所体现,该研究采用rt-pcr,对我国广东、福建地区2000至2001年手足口病散发病例中的ev 71型进行毒株的种系进化分析。研究人员以ev特异引物对ev 21型、ev 22型进行rt-pcr检测,经琼脂糖凝胶电泳鉴定为阳性的标本,进一步用ev 71型特异引物对159s、162a进行rt-pcr检测,扩增物经纯化后与测序载体连接,转化大肠埃希菌dh5a,最后筛选、测序。所得序列与我国大陆地区的ev 71型流行株、我国台湾1998年4例手足口病暴发分离的ev 71型毒株以及来自欧美等国家地区的ev 71型毒株的核苷酸序列进行比对分析,构建种系进化树。结果所得序列经种系进化分析,与深圳1998年分离的ev71型毒株同源性为94%,与上海2000年手足口病分离株同源性为94%一96%,与武汉1987年手足口病病例中分离的毒株同源性为91%,而与国外ev 71型毒株同源性仅为82%~84%。

1983年厦门市发生手足口病流行,福建省疾病预防控制中心在国内首次从患者标本中分离出23株coxa16型。1999年,厦门市再次发生手足口病流行,经病毒分离、鉴定和rt-pcr检测,证实引起该次疫情流行的病原体为ev 71型。

2006年随着疫情报告的进一步规范,虽然北京市疾病预防控制中心仅接报1起手足口病暴发疫情,涉及患者10例,但当年《北京市疾病监测信息报告管理系统》中手足口病的报告病例数已高达2210例。而当年全国共报告手足口病患者13 637例,其中男性8460例,占62.04%;女性5177例,占37.96%。2006年疫情年龄分布以0—5岁组儿童为主,占病例总数的78.27%;其次为一10岁组儿童,占18.27%;发病年龄的高峰在2—4岁。

值得注意的是其他一些细菌也可导致感染性紫癜,如肺炎链球菌、a族链球菌、金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、肺炎克雷白杆菌、奇异变形菌、肠杆菌等。甚至某些病毒(如肠道病毒、风疹病毒、麻疹病毒等)亦可引起紫癜。因此,见到紫癜除想到流行性脑脊髓膜炎外,还要注意其他细菌甚至病毒感染的可能。我院儿科病房就曾经收治3例由肺炎链球菌感染引起的紫癜并有沃—弗综合征的患儿。此外,有报道肺炎链球菌也可引起化脓性或坏死性肺炎,导致治疗时间延长,应引起注意。

在杀灭细菌的同时,机体的反应还可能造成损害,如过度炎症反应、超抗原引起的休克等。病毒的早期清除是机体的固有免疫反应(如干扰素、细胞因子、自然杀伤细胞等)发挥主要作用,随着感染的进行,获得性免疫反应也发生作用。病毒对机体的损害包括直接损害(如感染细胞的溶解、感染细胞被吞噬等)及继发的免疫损伤(自身免疫性损害)。某些病毒遗传物质还可能整合到人体细胞内,造成持续的免疫性损害。

因此,对病毒感染的患儿更重要的是严密观察,发现病情变化及时就诊,并给予对症治疗。对于脓毒症患儿,在有明确的病毒感染或有病情明显加重或脏器功能损害的证据时,则要尽可能早期使用一些有抗病毒作用的药物(丙种球蛋白等)。

儿科急诊室有以水样泻为前驱期,患儿随后突发抽搐和昏迷、休克、dic、代谢性酸中毒、肝肾功能障碍。患儿发病迅速,病死率高,生存者易留有严重神经系统后遗症。levin等于1983年首先报道这类疾病并加以命名为出血性休克与脑病综合征(hses)。

与细菌不同,病毒必须进入到宿主细胞内方可繁殖。不同病毒引起疾病的机制不尽相同,对人体器官组织的亲嗜性不同,故造成病理损害的器官组织及其后果亦不同。已有报道eb病毒、轮状病毒、呼吸道合胞病毒、肠道病毒、腺病毒、微小病毒趴9型和单纯疱疹病毒引起的重症感染均可发生病毒血症或启动全身性炎症反应综合征,或伴发自身免疫紊乱而表现为复杂的重症感染综合征、感染性休克综合征。

福建省疾病预防控制中心应用传统的病毒分离及中和鉴定、rt-pcr扩增肠道病毒目的基因片段及序列分析和双份血清中和抗体变化监测等方法,对30份无菌性脑炎患者的脑脊液标本进行了检测,结果共分离出echo 19型16株(阳性分离率为53.33%),检测了5例病例双份血清echo19型病毒中和抗体水平,其中4例双份血清抗体阳转或呈4倍及以上升高,同时也证实了echo19型为此次脑炎流行的病因。

参 考 文 献

陈贤楠.不同部位不同病原体感染引起感染综合征的异同-兼谈感染综合征的临床实践.中国小儿急救医学,2006,13(1):9-11

2 病毒感染临床表现的多变性和异质性及其发病机制

1.2 对各级儿科医师的挑战 当前临床医师总是被推向处理公共卫生事件的前沿,扮演重要的角色。儿科医师的职责是及时发现当前流行或新出现的病毒感染,恰当处理每个就诊患儿,既要及时发现和鉴别重症或高危儿,又要筛选出大量普通患儿,劝导其在家庭内隔离观察治疗。因此,除了提高对新病原体警惕性、更新医学知识外,儿科医师在工作中必须提高自己的综合素质和人际间交流能力。儿科医师应能够在短时间内采集流行病学资料。对于ev 71感染患儿尤其要注意精神、神经系统表现,如吃奶/进食及睡眠史,作出准确的病情严重度估计,必须仔细地从整体进行观察,注意神经系统、心肺功能水平评估。除心率、脉搏、呼吸等生命体征外,应对面色、肤色、哭声、呻吟、刺激反应、脱水情况等方面进行评估。儿科医师要避免简单地以体温高低判断病情轻重、以血象中白细胞总数和分类作为鉴别细菌、病毒感染的绝对指标。

肠道病毒7l型感染诊治实践中的思考

儿科急诊室常接诊各种神经危重症患儿,其中不少由肠道病毒(ev)所致,该类疾病进展迅速,常遗留神经后遗症,甚至死亡。不同ev引起的相关疾病多具特征性,值得临床医生思考和重视。

1 病毒感染公共卫生事件带来的新挑战

儿科急诊室常见腹泻患儿,骤然高热、惊厥或意识障碍,继之肝酶显著升高,这是一种新近发现的临床现象,已有报道将此类疾病称为肠道感染相关性脑病或肠道感染相关性脑病综合征。脑病综合征与脑病的区别在于前者发病机制更为复杂。感染所致全身炎症反应引起中枢神经系统损害,影像学检查可发现皮质、髓质和基底神经节等多部位水肿、缺血或出血性表现,且呈现广泛性、多样性和多变性动态变化的特点。

1 ev 71相关性肺水肿

换言之,病毒性sepsis和严重病毒性sepsis(即病毒性sepsis伴脏器功能障碍)可以是两个重叠但疾病严重度、预后不同的概念。单个的炎症标志物的诊断应用也存在着重叠性(如c反应蛋白)。目前,严重病毒性sepsis的相关基因组多态性未被完全揭示。另一方面,近年来过度医疗干预也可能是某些良性病毒感染(如呼吸道合胞病毒)发生急性呼吸窘迫综合征和严重sepsis的原因。

参 考 文 献-略

2006年长春市儿童医院采用病毒分离和rt-pcr法对88例病毒性脑炎患儿的脑脊液进行ev71型检测,结果88例患儿中分离到ev71型病毒8例。

近年来病毒感染临床和流行病学为什么出现上述变化?首先是自然生态平衡破坏,病毒不断发生变异或多种病原体混合感染(包括多种病毒或合并细菌、衣原体、支原体感染等);其次是环境状况和医源性因素,当然机体的内因(机体反应性异常、基因多态性、免疫状态、基础疾病等)也是重要因素。文献报道重症肠道病毒感染高危因素包括年龄小、男性、环境卫生与居住条件差、基础疾病、免疫功能和营养发育差。即使是相同的ev71感染,其病理生理过程也可能是不同的。(1)经典的病毒感染机制:病毒入侵破坏靶器官、靶细胞,如ev 71所致脑炎的特征为严重脑干和脊髓受损;心肌炎的特征为血管周围和间质混合性炎性浸润和心肌细胞损害。病毒清除后慢性炎症反应可持续存在。脑干受损可引起神经源性肺出血、肺水肿、休克、急性呼吸窘迫综合征。(2)病毒引起全身炎症/免疫反应失控:细胞因子风暴导致多脏器功能衰竭(目前ev 71感染尚缺乏分子生物学证据),此时可缺乏局灶定位症状、体征和影像学改变。(3)上述两种机制重叠交替发生,病情可能呈暴发性经过。病毒感染临床表现的高度异质性,反映了疾病过程与预后受外因(病原体)、内因(基因多态性和器官功能、基础疾病和营养状态等)的共同作用。抢救治疗时可以按sepsis分级系统(piro系统)从内因、外因、机体反应性和脏器功能水平4方面来分析评估病情,分析判断并制定相应治疗策略。

温州医学院附属育英儿童医院急诊科 首都医科大学附属北京儿童医院picu

3.2.2 非复杂性sepsis(uncomplicated sepsis) 这是一个存在争议的概念。它是否符合sepsis属于危重症的概念?从重症医学概念出发,sepsis首先定位在重症,就不能“存在”轻症、不需入院?台疗的非复杂性sepsis。但临床的确存在具有下列特征的患儿:较长时间的高热状态(status fibrotis)、c反应蛋白(一般100 mg/l)和白细胞计数及分类符合sirs诊断标准,皮疹可有可无。

经积极救洽,患儿的休克、出血、肝肾功能损害均可改善,但神经功能损害却往往进一步恶化,60%以上的hses患儿死亡,13%的患儿留有神经系统后遗症,临床随访可见轻至严重的运动功能障碍,数月后多为运动退化和癫痫。

更多观点认为神经源性肺水肿或肺出血是由于中枢性α-肾上腺素能神经兴奋,引起体循环血管收缩,短时大量血液涌入肺循环引起肺水肿或肺出血。患儿出现外周血管收缩、心动过速、高血压等临床征象均提示交感神经亢进。有报道10例致死性的延髓性脊髓灰质炎并发肺水肿者,尸检发现延髓血管运动中枢严重损害,进一步印证了上述神经性肺水肿观点。可见脑干脑炎并发神经性肺水肿更能解释疾病全貌:昏迷、肢体无力、心动过速、高血压、高血糖、呼吸急促、发绀等。这为正确干预指明方向:控制液体和正压通气是基本选择。

1990~2005年辽宁省疾病预防控制中心对该省afp报告病例利用rt-pcr方法,共确认有98例为非脊髓灰质炎肠道病毒(npev)感染病例,npev分离率为7.8%,其中67.3%的病例为4岁以下儿童,59.2%的病例出现在6至8月份,主要临床表现有发热(56.2%)、肌肉疼痛(29.6%)、腹泻(12.2%),58.2%的npev感染病例被诊断为吉兰—巴雷综合征。

相对于病毒来讲,细菌感染更易引起脓毒症和脓毒性休克,而病毒感染引起脓毒症和脓毒性休克的比例很少,但病毒感染一旦有脓毒症常提示病情危重,应格外小心。多数病毒感染有明显的嗜器官性,即某些病毒感染往往侵犯特定的器官,如肝炎病毒侵犯肝脏、肠道病毒易侵犯中枢神经系统和心脏。而某些病毒有嗜多器官特性。此外,病毒的变异也导致致病性的变化,如同样是肠道病毒引起的手足口病,个别病例有严重的心肺功能衰竭及脑炎表现。同样,轮状病毒、呼吸道合胞病毒感染也有这种情况。这些病毒的感染易导致脓毒症及多器官损害的表现。

本病须与多种疾病相鉴别。(1)瑞氏综合征:多见于4~12岁,发病前有严重呕吐、高氨血症、肝脂肪变性,均不同于本病;(2)出血性休克与脑病综合征:发病迅速,病死率高,生存者易留有严重神经系统后遗症,其特点是突发的抽搐、昏迷、休克、弥散性血管内凝血(dic)、水样腹泻、代谢性酸中毒、肝肾功能障碍;(3)脑型中毒性菌痢:粪常规和培养、黏液脓血便有助于诊断。但上述综合征可以同时存在,因为这些概念是互相重叠和交叉的。

3.2.1 传统疾病诊断与sepsis诊断在重症病毒感染病例中的联合应用 当新的或变异的病毒初次感染人类时,病毒致病力强,患儿病死率高,但常不能短期内获得病原学确认。此时病毒sepsis的提出不失为发病机制和诊治的思路。但它与细菌感染所致sirs机制上有很大区别,其中多种细胞因子的基因多态性、脏器功能和机体基础状态起重要作用。如ev 71流行时的重症病例,在不能确定病原体和休克等机制情况下,当地医院对某些病例按病毒性sepsis和病毒感染性休克指南原则治疗。但当确认为脑干脑炎继发肺出血为主要机制时,则必须同时细化脏器功能支持措施,如对神经源性肺水肿进行呼吸支持,控制颅高压,采取循环支持和免疫调节策略。

上述表现与疾病严重度无直接相关性,且患儿多不存在脏器功能障碍,往往不需住院治疗。而非复杂性sepsis的概念恰好有助于准确评估上述表现患儿的病情严重度,纠正某些医师和“发热恐惧症”家长对抗生素和退热药的过度使用。然而,这种非复杂性sepsis是否会发展为严重sepsis也需进一步讨论。治疗上,首先应防止继发感染,告知家长应细心护理,密切观察,避免交叉感染。至于相同的良性病毒感染是否直接发展为脏器功能衰竭,可能决定于宿主基因组的多态性(包括多种细胞因子和相关器官损伤的基因易感性)和当时机体免疫状态。

2005年5月19日至6月21日,河南信阳市狮河区狮河港乡西湾村发现一批以发热、头痛和头晕为主要临床表现的儿童,患儿分布在该行政村的14个自然村,主要集中在1~12岁年龄段,其中有10例患儿被诊断为病毒性脑炎。经河南省疾病预防控制中心实验室用ev通用引物套式pcr检测及病毒培养鉴定,有8例被证实为coxb5型病毒感染。

刘春峰 中国医科大学附属盛京医院儿科

hses患儿年龄多为3—8个月,最大为14岁,可有前驱期症状,包括上呼吸道感染、腹泻、呕吐、低热,持续2~5d。轮状病毒感染前驱期的特点为1—7d的水样或蛋花汤样腹泻,日泻10~20余次。

2.1 针对病原的治疗及病灶清除

目前我国尚未建立一个完善的ev监测体系,以中国疾病预防控制中心为龙头的ev监测主要是对脊髓灰质炎病毒的监测,而对于其他病毒仍处于散在研究。因此,我国有关手足口病病原学的系统研究尚无报道,但尽管如此,各地疾病预防控制部门和部分医疗机构还是开展了一些小规模的研究和监测。

3 重症ev感染流行病学概况

新西兰学者在1957年报道了首例手足口病,并在1958年发现coxal6型可以引起手足口病,此后世界大部分地区均有此病流行的报道。手足口病的正式命名是在1959年。1972年美国发现ev 71型也可引发手足口病的流行。此后有关coxa(4、5、7、9、10型)、coxb(2、5、13型)以及e-cho病毒等引起的手足口病都陆续有报道。但从大多数的报道来看,ev 71型与coxa16型是手足口病的主要病原体,并呈交替流行。

尸检可见脑水肿、脑软化和液化、小肠和大肠黏膜下出血、炎症细胞浸润;肝细胞可见肿胀和水样变性,但无脂肪变性;肺内常见血管内微血栓形成,可见广泛水肿和肺泡出血。

ev属于微小核糖核酸病毒,电镜下病毒呈20面体球形,无包膜。本届病毒除脊髓灰质炎病毒外,还包括coxa、b两群(目前发现a群有23个血清型,b群有6个血清型),echo病毒(现有28个血清型)和ev病毒(68-71型)。ev虽然是通过消化道感染和繁殖的,但它往往可以通过循环系统造成多脏器损害,特别是神经系统。因此,目前我国对于ev感染的监测主要集中在两个方面:一是以脊髓灰质炎为目标的急性弛缓性麻痹(afp)监测体系;另一个是无菌型脑炎的监测。相对而言,由于消灭脊髓灰质炎的紧迫性,因此前一个监测体系更加完善,而后者的监测主要还建立在以省市为基础的监测体系上。

上述病毒还可引起噬血细胞综合征、巨噬细胞活化综合征、暴发性传染性单核细胞增多症、暴发性病毒性心肌炎、暴发性紫癜、暴发性或重症病毒性脑炎等。某些病毒感染临床上类似中毒性休克综合征,易误诊为细菌感染。某些肠道病毒还可引起病毒相关的心肺功能衰竭;某些流感病毒可引起流感病毒性脑病,与病毒性脑炎、瑞氏综合征不同,但与急性坏死性脑病类似。出血性休克脑病综合征也与病毒感染密切相关,如轮状病毒感染。

希望大家学习后可以对sepsis中的几个概念有所了解,如:病毒性sepsis、重症sepsis等

近年来小儿肠道病毒71型(ev 71)感染在我国台湾和东南亚地区呈现季节性流行和全年散在发病趋势,并出现死亡和严重并发症、后遗症报道。2007年我国某些地区也出现了持续时间较长的流行疫情,并发生多起死亡病例。中国小儿急救医学杂志也发表了手足口病死亡病例报告,我国互联网电子传媒体系也曾一度对其广泛关注,为此我国卫生部疾病控制中心曾组织有关专家讨论制定手足口病防治指南。以下谈谈作者参加上述病例会诊和参加有关会议讨论后的体会和思考。

以化脓性细菌为例,细菌的致病机制包括中毒性(毒素性)、侵袭性(化脓性)和变应性(超敏反应性)几个方面。此类细菌均可引起传统典型的脓毒症和感染性休克表现。金黄色葡萄球菌感染引起的临床疾病主要包括侵入性感染所致的血行感染、肺炎、脓胸和其他部位化脓性感染和感染性休克、毒素所致的中毒性休克综合征、烫伤样皮肤综合征、伪膜性肠炎等。表皮葡萄球菌已成为医源性感染的常见病原菌,尤其多见于新生儿晚发性血行感染、定植感染等。链球菌属感染可引起多种疾病,如菌血症(新生儿、小婴儿多见)、肺炎、心内膜炎、扁桃体炎和各种软组织化脓性感染,近来报道也可引起中毒性休克综合征。脑膜炎奈瑟菌感染则引起菌血症、脑膜炎或脑膜脑炎、暴发性紫癜等。严重的(暴发性)感染性紫癜与某些特定的病原体感染有关,据文献报道,80%-90%系脑膜炎奈瑟菌感染所致。

2007年4月末,我国山东临沂地区出现了手足口病的暴发流行,并在早期出现了3例重症患者的死亡,一时间引起了各级卫生部门的高度重视,有关手足口病的疫情报告也得到进一步加强,全国仅1至5月份报告的手足口病病例数就近8000例,比2006年同期报告病例数上升了175%以上。发病率占前三位的有山东、上海、北京,其中北京2007年全年报告的手足口病就高达11 016例,几乎与2006年全国报告病例数相同,在所有的报告病例中,5岁以下儿童约占73.77%,男性6 686例,占60.69%;女性4 330例,占39.31%,与以往的疫情报告情况无明显差异。

2003年5至9月,山东省泰安市发生了一起以手足口病为主要临床表现的暴发疫情,结果在131份患者标本(粪便、咽拭子、脑脊液)中共分离到ev 62株,其中echo病毒19型39株,ev 71型共6株,echo病毒30型4株,其他病毒13株。2007年我国各地对手足口病的病原学监测结果也不完全一致,北京地区主要以coxa16型和ev 71型病毒为主流行,并且以coxa16型为优势地位,但山东地区的手足口病则出现echo和coxb交替流行。

我国手足口病与重症肠道病毒感染的流行病学研究现状

此项措施对细菌感染尤为重要,因为恰当的抗生素治疗可以清除细菌,减轻对机体的继续损害并去除引起全身炎症反应的刺激原。此外,化脓病灶及时清除对抢救成功也很关键。但是对于病毒感染,由于抗病毒药的疗效局限、病毒感染的自限性特点、病毒感染自身免疫损害在致病机制中发挥的重要作用、抗病毒药物的不良反应等,抗病毒治疗的重要性显然不如细菌感染时抗生素的使用。但尽管如此,某些病毒感染还是应该使用一些抗病毒制剂,如利巴韦林、干扰素、丙种球蛋白等。疱疹病毒属可用更昔洛韦,早期使用疗效较好。

2.2 对于休克及多器官功能障碍综合征的处理

1998年由ev71型引起我国台湾省手足口病的暴发疫情,在6月和10月两次流行中,共监测到手足口病患者129106例,其中重症患者405例,死亡78例,大多为5岁以下的儿童。2000年5至8月山东省招远市发生手足口病暴发,在3个多月里,全市共报告患者2 026例,发病率350.64/10万,死亡4例,病死率0.20%;发病年龄最小为3个月,最大为43岁,平均年龄2.86岁,发病主要集中在3岁以下儿童(共1488例,占73.45%),其中男1 246例,女760例,男女之比为1.64:1。

2 肠道感染相关性脑病或脑病综合征

病毒感染持续较长时间后常可破坏机体的防御机制,导致细菌感染乘虚而入,或者某些病毒感染本身可侵犯免疫系统导致机体容易合并各种细菌感染甚至真菌感染;还有一些病毒感染后,可引起肠道屏障功能破坏,导致细菌移位,产生内源性菌血症或毒血症。在某些情况下,特别是脓毒症的情况下,病毒感染与细菌感染临床表现类似,有时病原学很难区别。某些病毒感染的情况下,白细胞计数也可以很高,中性分叶核细胞也可以很高,但通常情况下,即使发生脓毒症,病毒感染也不易引起化脓性病灶。

从定义上看,由感染引起的全身炎症反应综合征都称为脓毒症,而感染可以是细菌、病毒、真菌及原虫等病原引起。绝大多数脓毒症由细菌引起,sands等报道约7%的脓毒症是由病毒、真菌及原虫引起。这些不同的病原感染虽然在一些方面有一些共性,但不同的病原引起的感染或脓毒症临床表现特点及转归是不一样的,而这些临床表现的不同实际是由于不同病原的微生物学特点及机体对不同病原的免疫机制或反应应答机制不同所致。因此临床治疗中,诊断治疗决策也有不同。这里我们主要谈及临床较多见的细菌与病毒感染。

1 我国手足口病的流行概况

儿科疾病在不断地变化,疾病概念也需不断更新,当前icd10是病历首页填写诊断的主要依据,但不应是惟一标准。针对ev 71感染的诊断名称应该与手足口病区分,可直接诊断为肠道病毒性重症感染综合征。手足口病可以由多种病毒引起(而ev 71感染也可没有皮疹),绝大多数患儿呈良性经过,不需住院,这样可以避免广大人群对个体病情误解和对当前疫情的误判。政府和医院行政领导应避免对临床医师提出不切实际的要求,如医师要让已经三次门诊就诊的患者知道自己“确诊的是什么病”,这种要求既误导家长,也误导医师或造成医师对感染性疾病的诊治困难。

ev 71型相关性肺水肿来势凶险,病死率高。近年分阶段干预模式的应用已将病死率由83%降至33%。患儿发病第一阶段为病毒血症,给予对症治疗。第二阶段病变累及神经系统,采取降颅压,严格限制液体,静脉应用丙种球蛋白,严密监测血压、氧饱和度、血糖、昏迷评分。患儿一旦有高或低血压、呼吸急促或暂停、高血糖、颅内高压时应放置icu监护。第三阶段并发肺水肿,若伴高血压,应限制液体,积极降血压,早期插管正压通气;若伴低血压,应使用血管活性药,如多巴胺和去甲肾上腺素。prager等报道4例患儿,均存在高血压和肺出血,给予良好镇静,早期正压通气,应用正性肌力和扩血管治疗,均得以成功抢救。

比如一般细菌是不依赖于宿主细胞独立生存的微生物,而病毒则依赖于宿主细胞生存;细菌的结构较病毒复杂,有细胞壁、细胞膜等,细胞壁和细胞膜上还有鞭毛、菌毛、夹膜;细菌还可以产生毒素或对组织破坏的蛋白酶等,而病毒则结构相对简单,无细胞壁、细胞膜等结构,基因组相对简单,合成代谢能力也较差,必须依赖宿主细胞。因此,细菌与病毒结构上的差异及代谢方面的不同决定了在致病和免疫应答的不同,也就决定了临床特点的不同。比如除依靠机械和化学屏障杀灭细菌外,机体通过固有的免疫识别机制识别细菌的不同成分,从而触发机体的一系列反应,如内皮激活、血管通透性增加,趋化因子调动并激活巨噬细胞吞噬细菌,并呈递抗原给t、b淋巴细胞产生特异性免疫反应,同时还可激活补体系统、凝血系统,共同发挥抗菌杀菌作用。

陈贤楠.领会和实践sepsis新概念.中华儿科杂志,2006,44(8):566

吴疆 北京市疾病预防控制中心

现有研究表明,人是人ev的惟一自然宿主,但ev在人体内却具有广泛的受体,因此病毒感染人体后往往表现出复杂的疾病谱,如疱疹性咽峡炎、手足口病、无菌性脑炎、脑膜炎、流行性胸痛、心肌炎、出血性结膜炎等。因此,国内外在报道手足口病流行时往往也会同时报道患儿合并脑炎、心肌炎等情况,甚至还有死亡病例的报道。下面就我国目前手足口病的流行状况、病原学分布以及重症ev感染的流行病学研究作一简要综述。

感染后第一道防御是人的固有免疫反应。固有免疫反应清除病原的结局有两种,一种是无临床症状(隐性感染),而另一种则是产生临床症状(显性感染)。严重的显性感染可导致死亡。无论是显性还是隐性感染都会产生针对病原的获得性免疫,包括细胞免疫与体液免疫。获得性免疫为机体继固有免疫后与病原作战的又一“武器”,并在今后再遇相同病原侵犯时起到保护作用。无论细菌感染还是病毒感染的免疫都遵循上述原则。但不同微生物在结构与性状上的差异性决定了对机体的毒力、损害方式的不同,同样决定了机体的免疫应答机制的不同(包括保护性免疫和免疫性损伤)。

危重症细菌与病毒感染的异同与诊治决策

病毒感染本身不会引起化脓病灶,不存在病灶清除的问题。但在病毒感染过程中尤其重症感染很容易合并细菌感染,此时抗生素就很必要。对于细菌感染,早期抗生素使用可以避免病情加重,而目前针对病毒感染却并非如此。绝大多数肠道病毒感染(如手足口病)呈自限性,临床经过良好,但在个别患儿又确实能够引起严重的脑炎、心肌炎甚至心肺功能衰竭,病死率很高。但我们不能为个别可能的重患,而对每个手足口病的患儿都应用丙种球蛋白或干扰素,况且目前也无证据说明其有效性。

我国首次报道手足口病的时间是1981年,发生在上海,以后北京、河北、天津、福建、吉林、山东、湖北、西宁、广东等十几个省市均有报道。1983年10月21日至12月6日,北京某幼儿园首次出现由coxal6型引起的手足口病疫情,先后发病62例。同年天津也发生了coxal6型引起的手足口病暴发流行,当年5至10月间发生了7000余病例,并且在经过2年相对稳定后,1986年又出现暴发流行。

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1 细菌与病毒感染的致病机制与临床特点

某些我们认为常见的通常呈良性经过的病毒感染,如呼吸道合胞病毒(常引起毛细支气管炎)、轮状病毒(常引起秋季腹泻)、肠道病毒等,有时也可引起全身多脏器的损害甚至是致命的,应提高警惕。

2004年深圳市疾病预防控制中心对当年报告的10起手足口病疫情全部进行了病原学监测,采集咽试子、粪便标本共59份,采用rt-pcr的方法,通过与ev 71-shzh98作为标准对照共检测出33份ev71型阳性标本,阳性率为56.00%。

参 考 文 献

部分患儿可有肾功能损害的表现。随着休克的纠正,肾功能多于1—2d内恢复正常;而死亡者多持续无尿,发生肾功能衰竭。无尿与持续休克、肾灌注不足、炎症介质、dic有关。据报道,尸检可发现肾小管坏死。

何时军 陈贤楠

陈贤楠 首都医科大学附属北京儿童医院picu

肠道病毒相关性神经危重症的认识与干预

1998年我国台湾暴发手足口病流行,期间出现这样病例,经检测病原为ev 71型。该类疾病为ev 71型引起的脑干脑炎、并发神经性肺水肿所致。大多数患者可见手足口疱疹,也有仅表现为咽部疱疹,但也有少数病例并无黏膜和皮肤损害。神经系统表现为惊厥、肌阵挛、共济失调、昏迷等;也有仅出现呕吐、肢体无力或嗜睡等非特异性症状。头部mri显示病变多累及脑干和脊髓。并发肺水肿患儿,经尸检发现脑干和脊髓的灰质有严重而广泛炎症,血管周围单核细胞聚集,偶有中性粒细胞;脑膜轻度炎症,但大脑无炎症;从脑组织中可分离到ev 71型。并发肺水肿存活者多遗留严重神经系统后遗症,有报道28例并发肺水肿者,18例存在肢体乏力、软瘫或萎缩,17例需要鼻饲,16例需要机械通气,常见的神经系统后遗症包括神经发育延迟、认知能力降低。

1.1 对政府和有关行政部门的新挑战 近年来经历了严重急性呼吸综合征(sars)、人感染禽流感病毒和小儿ev 71流行后,我国政府和各级医院逐步建立了相应公共卫生事件应急机制和较严格的传染病流行病学信息报告制度,甚至要求将手足口病列入传染病报告。但是由于当前大量发热患者集中涌入城市医院就诊、医院内过度应用抗生素以及高度密集输液环境,不但不能切断传染源、传播途径,反而使医院成为促进病毒感染流行的重要环节。因此,逐步完善儿童的社区—医院保健医疗网络组织以及避免大量不明原因发热小儿集中到城市大医院就诊是应对小儿公众卫生事件的必要措施。简单地把手足口病等普通的病毒感染性疾病以卡片报告形式统计发病数,既不能反映准确的疾病流行病学资料,也不能阻止或减少疾病流行,反而造成公众对疫情误解。

2002年上海复旦大学附属儿科医院传染科、上海市疾病预防控制中心、中国疾病预防控制中心病毒预防控制所联合对上海地区4至6月手足口病流行期间的患儿进行病原学调查。调查者通过采集手足口病患儿的疱疹液、粪便、咽拭子进行病毒分离,分别用ev血清、ev 71型单价血清和coxa16型单价血清对分离到的病毒进行中和试验定型;对不能定型的病毒株再分别用ev71型和coxa16型的vpl基因的特异性引物进行rt-pcr鉴定。结果从其中72例患儿的102份标本中分离到病毒91株,阳性率89.22%。但所有分离到的病毒株均不能用血清学方法进行定型;后经rt-pcr检测,确定58例为coxal6型,9例为ev71型。

患儿可伴有肝功能损害。血转氨酶显著升高,丙氨酸转氨酶可高达2 420u/l,天冬氨酸转氨酶可达7084u/l,而血胆红素和血氨仅轻微升高。血转氨酶于36h达高峰,1周末多已恢复正常,血转氨酶升高水平与疾病的严重程度并不相关。病理学检查可见肝小叶中央坏死。胆红素的升高是双相性,提示dic可导致红细胞破碎,此外肝细胞水肿可能也与此有关。

3 出血性休克与脑病综合征

2005年我国国家疾病预防控制中心根据全国手足口病的流行状况,决定将手足口病纳入到疫情监测报告系统中,但由于大多数医务人员对手足口病的认识不足,因此疫情报告情况并不理想,以疾病报告较好的北京为例,当年共报告手足口病仅235例。而仅北京市疾病预防控制中心当年就接报托幼机构暴发疫情10起,涉及患儿128例。

2.3 免疫调节

2005年广东省共计报告afp病例311例,其中采集合格粪便标本297件,分离到pv 28株,分离率为9.0%,均为pv疫苗株;分离到npev 42株,分离率为13.5%。

肺水肿或出血是本病最显著的临床征象。83%死亡患儿并发肺水肿,常于出现神经症状后2—36h内呈现肺水肿,患儿病情多呈暴发性进展,迅速恶化,以致短期内死亡。有报道白细胞介素670μg/l是发生肺水肿最佳预测指标。那么其发病机制是什么?虽然有报道检测到血肌钙蛋白升高,但尸检结果证实心脏并无炎症;x线胸片示心胸比率均正常,这些临床征象并不支持心源性肺水肿,更无法解释已有的临床征象。尸检证实肺脏无炎症改变,也不支持肺炎引起肺水肿。有学者认为,脑干损害同时全身炎症反应可引起心肺功能衰竭。

发病机制与以下因素有关:轮状病毒等病原体损害肠黏膜屏障;脱水导致肠黏膜的血流急剧减少;肠内酸碱生态环境改变和不恰当应用抗生素引发肠道菌群改变和过度繁殖;肠内毒素突破肠黏膜屏障,不断通过门静脉循环经肝脏进入体循环,或进入肠淋巴系统直接进入体循环,逃避肝脏的解毒作用,最后启动全身炎症反应。本病符合脓毒症,高热是炎症暴发的标志,由炎症介质的过度表达、脑功能障碍和肝功能损害为主要表现是本病的临床特点。

hses的主要危害是脑功能的损害,改善和保护脑功能是治疗的重点,关键是迅速稳定呼吸和循环功能。休克纠正越快,预后越好;扩容应迅速而积极。可尽早气管插管和正压通气,纠正低氧血症。正压通气、纠正酸中毒、抗dic、抑制炎症反应均有利于循环功能的改善,应尽早进行。严重的凝血功能障碍,可应用新鲜冰冻血浆、血小板、纤维蛋白原等替代疗法。糖皮质激素可减轻炎症反应。降颅压并不能改善预后。

参 考 文 献-略

3.2.3 医疗常规/指南和国际疾病分类法(icd10)的正确理解和运用 当前强调医疗规范化,制定了大量的常规、指南,这是完全必要的。但是临床医师面对每个患者个体,只是用常规指南去“套用”则可能造成诊治的偏移,甚至产生医源性问题,如简单地以感染性休克治疗ev 71感染所致的神经源性休克肺水肿就会造成病情加重。所以,临床医师的责任是把医学理论应用于个体化诊治,权衡利弊作出综合性最佳的临床决策。

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